致命更治病 全球動物毒液研究方興未艾
幾年前，巴西圣保羅市布坦坦研究所爬蟲學部門負責人Kathleen Grego被巴西窩面蝰蛇（一種有毒的蝮蛇）咬傷，蛇的尖牙穿過她的手指甲，將致命毒液釋放到Grego體內。Grego被送往醫院并立即接受了抗蛇毒血清注射，但她的指甲仍留下一條垂直傷疤，其拇指頂端看起來向一邊凹陷，這是由于毒素侵入了她的肌肉和其他組織。
巴西窩面蝰蛇毒液中的縮氨酸和蛋白質能侵襲調節血壓和起凝固作用的分子，引發心血管系統的崩潰甚至死亡。其他蛇類產生的毒素則會嚴重破壞神經系統的細胞機制，使受害人癱瘓。
盡管蛇的毒液足以奪走人的性命，但越來越多的研究人員開始研究如何用毒液治病。蛇毒腺分泌的復雜混合物中包含一系列氨基酸，這種氨基酸具有止痛、降低血壓等醫療價值。這些有待發現的縮氨酸或能預防心臟病或治愈癌癥。新加坡國立大學（NUS）研究員Kini Manjunatha說：“人們已經逐漸意識到，蛇毒液中存在大量特異性蛋白質。我相信，它是具有醫藥用途的?！?/p>
近年來，毒液治病研究已取得長足進展，通過結合兩項新技術——質譜分析法和新一代測序技術，科學家可以迅速識別毒液中的未知縮氨酸。研究人員不僅對蛇感興趣，他們還將目光投向了其他動物。法國學者Pierre Escoubas說，在自然界中，有毒動物的數量超過17萬種；即使保守估計，毒液平均含有250個縮氨酸，那么這樣“一個巨大的自然圖書館”有超過4000萬種化合物值得探索。Escoubas創辦了一家毒液科技公司，該公司旨在利用毒液研發藥物。
發展歷史
研究如何用毒液治病的工作始于20世紀60年代，當時巴西研究人員在研究矛頭蝮蛇毒液的作用時發現，其中包含一些被稱作BPFs的縮氨酸，BPFs能起到顯著降低血壓的作用?；瘜W家Bristol-Myers Squibb研發出一種模仿縮氨酸作用原理的小分子——甲巰丙脯酸，它是首個血管緊張素轉換酶抑制劑，并一直沿用至今。
1998年，美國食品藥品監督管理局批準了一種名為埃替非巴肽的血液稀釋劑，其以響尾蛇的縮氨酸為原型。一年后，一種類似的藥物替羅非班上市。其他一些基于蛇毒的藥物，包括具有強大效力的止痛藥，正在進行臨床試驗。
有時，研究人員已經知道努力的方向，但得出令人滿意的結果卻總是大費周折。布坦坦研究所的Yara Cury在閱讀20世紀初的報道時獲知，南美響尾蛇的毒液有鎮痛效果，20世紀90年代，Cury通過動物研究證實其具有減輕疼痛的效果，然而識別真正發揮作用的縮氨酸卻花費了數年時間。澳大利亞布里斯班市昆士蘭大學的Glenn King說：“毒液可能包含數百上千種縮氨酸。一個接一個地研究它們將耗費你一輩子的時間。”
用途廣泛
目前，蛇毒研究是最熱門的領域之一，部分原因是毒蛇比其他動物產生的毒液要多。但是，有毒的蜘蛛、蝎子、錐形蝸牛及蜈蚣與蛇一樣引人關注，甚至更甚于蛇。Escoubas說：“有毒蛇類只有1500種，而有毒蜘蛛卻有5萬種。”此外，蜘蛛每一滴毒液內蘊涵的毒素更多，這可能由于它們的獵食對象是昆蟲。昆蟲的種類極為繁多，因而需要更豐富的毒素種類。除了蛇之外的有毒生物也都已有相應的醫用藥物問世。例如，從一種有毒蜥蜴身上提取的艾塞那肽能極為有效地應對II型糖尿病。
Escoubas說，是時候用更系統的方法探索毒素這一巨大寶庫了。他領導著一個合伙企業，該企業于2011年從歐盟獲得了600萬歐元資金，用于VENOMICS項目的研究。該項目將歷時4年，旨在建立一個毒液縮氨酸庫，這有助于篩查它們潛在的治療價值。Escoubas說，該小組計劃研究200種不同的有毒生物，將發現約5萬種縮氨酸，相對于過去50年發現的3000~4000種毒液縮氨酸，這是一大進步。
在發現的5萬種縮氨酸中，該小組計劃在實驗室內生產出1萬種。到目前為止，它們已經分析了70種動物的毒液，其中有毒蛇、蜘蛛及一種蜈蚣，這些動物是從塔系提島和法屬圭亞那等地收集的。
毒液專家表示，疼痛治療是一個十分有前途的研究領域。2006年，研究者發現，在一條名為Nav1.7的蛋白質通道內發生的突變，可以導致鈉流入人體細胞中，使人對所有類型的疼痛反應遲鈍。這個發現使藥理學家十分興奮，他們希望在未來通過擾亂Nav1.7通道來應對疼痛。但是，想要利用小分子堵塞Nav1.7通道，便不可避免地會影響另外8條類似的蛋白質通道。
曲折前進
從毒液中提取有醫用潛力的合成物僅是漫漫長路的開始。默克公司的縮氨酸工程師Bj?觟rn Hock說，作為一種藥物，縮氨酸相對于小分子的優勢在于具有更多選擇性，因此副作用較小。但它也有劣勢：生產成本高昂，有時會引發免疫反應。此外，最大的劣勢或許在于它們會在胃中分解，因此通常采用注射的方式而非口服。
德國法蘭克福大學醫院的Johannes Eble認為，這便是為什么大多數基于蛇毒的未來藥物，例如甲巰丙脯酸，采用小分子的形式，為的是模仿縮氨酸的作用原理。Eble主要研究蛇毒對細胞黏附分子的影響。但Escoubas相信縮氨酸的弊端能夠被克服?？s氨酸化學已獲得了長足發展，其合成成本更低。
此外，一些毒液縮氨酸可能足夠穩定，可以口服。許多毒液縮氨酸含有多重二硫鍵，它是在氨基酸半胱氨酸中連接硫原子的橋梁，能使得縮氨酸非常穩定，足以對抗腸胃液中酶的降解作用。目前，一種從錐形蝸牛體內提取的用于治療神經性疼痛的毒素已被證明能夠以口服的形式發揮藥效。
與此同時，Manjunatha發現，扁頸眼鏡蛇毒液中所含的縮氨酸具有止痛效果，且效力是嗎啡的20~200倍。
已經獲得幾十種蛇縮氨酸專利的Manjunatha出生并成長于印度一個被樹林環繞的小村莊。他說：“因為被蛇咬傷，很多人失去了四肢甚至死亡?！碑斔蔀橐幻芯咳藛T后，便想弄清是什么使得毒素如此危險，“為什么人類蛋白質是有益的，而蛇毒中的蛋白質是有害的？”現在，Manjunatha表示，他發現了一個更有趣的問題：在這些致命的縮氨酸中，哪一個對人類的幫助最大？（段歆涔）
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